Begin Again laat zien wat er gebeurt wanneer twee verloren zielen elkaar tegen komen en samen muziek gaan maken. Dat deed regisseur John Carney eerder al met Once (2007), na twee minder ontvangen films zet hij met Begin Again de muzikale tour door. Beide films hebben de achterliggende gedachte dat muziek zijn authenticiteit verliest. Waarbij Londen is vervangen door New York.
De van origine Engelse Gretta (Keira Knightley) is een singer-songwriter die samen met haar studentenliefje Dave (Adam Levine) naar New York verhuist vanwege het grote muzikale succes van Dave. Dat succes heeft echter ook zijn keerzijde wanneer hij Gretta bedriegt. Zij blijft alleen achter en is gebroken.
Die avond wordt Gretta door een oude vriend uit Engeland (James Corden) naar een kroeg gesleept. Daar speelt ze met lichte tegenzin één van haar nieuwe liedjes, direct opgemerkt door Dan (Mark Ruffalo). Een muziekproducent die eerder die dag zijn baan verloren is en het op een zuipen heeft gezet. Dan is gescheiden, woont in een klein appartement en heeft een slechte band met zijn dochter (Hailee Steinfeld). Na het horen van de muziek van Gretta wil hij een demo opnemen met haar. Zij moet daar echter niets van weten en wimpelt hem dan ook af.
