“We’re doing a sequel. That’s what we do in Hollywood. And everybody knows that the sequel is never quite as good.” Dit is de aftrap van Muppets Most Wanted door Kermit de Kikker en Fozzie Beer waarmee ze alle verwachtingen van de kijker proberen weg te nemen. Ook zij zijn zich bewust van het cliché dat rondom vervolgfilms hangt en zetten met het openingsnummer alvast, enigszins onterecht, de toon voor de rest van de film.
Muppets Most Wanted pakt de draad op waar de vorige film was geëindigd. De groep vraagt zich af wat ze moeten doen nu ze weer bij elkaar zijn. Ze besluiten op wereldtournee te gaan en roepen hiervoor de hulp in van manager Dominic Badguy (Ricky Gervais). Zoals zijn naam echter al doet vermoeden, heeft Dominic bepaald niet het beste met de Muppets voor en worden ze eigenlijk in de val gelokt door het criminele evenbeeld van Kermit: Constantine.
Constantine is nog maar net ontsnapt uit een Siberische gevangenis en weet met behulp van zijn “nummer twee” van plek te wisselen met Kermit. Deze belandt vervolgens in de gevangenis, terwijl Constantine de rol van Kermit probeert over te nemen in de show van de Muppets. Beide kikkers hebben moeite zich aan te passen aan hun nieuwe omgeving, maar vinden naar verloop van tijd allebei enigszins hun draai.
